Морфин

Оглавление:

Описание
История
Получение морфина из опия
В медицине
Действие
Время выведения (детектирование) морфина
Опасность

Описание морфина:

Наименование: морфин (morphin) -- 7,8-didehydro- 4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diol.

Синонимы и лекарственные формы:

Водные растворы морфина используются под названием "морфий"
морфина моногидрат (morphine monohydrate)
морфина гидрохлорид (anhydrous morphine HCl)
морфина гидрохлорид тригидрат (morphine HCl trihydrate)
морфина сульфат (anhydrous morphine SO4)
морфина сульфат гидрат (morphine SO4 hydrate)
морфина тартрат (anhydrous morphine tartrate)
морфина тартрат тригидрат (morphine tartrate trihydrate)
морфилонг (morphilongum)
анторфин
skenan

Классификация по действию: опиоид.

Дозировка: 50 мг -- внутривенно.

Морфин -- один из главных алкалоидов опия. Морфин и другие морфиновые алкалоиды встречаются в растениях рода мак, стефания, синомениум, луносемянник. Реже они встречаются в родах кротон, коккулюс, триклизия, окотея. Получают морфин практически только из застывшего млечного сока (опия), выделяюут из коробочек опий-содержащего мака. Содержание морфина в сыром опии достигает 10-20%, минимальные концентрации -- около 3%. Имеет пентациклическое строение и обладает структурным сходством с рядом других природных и синтетических опиоидов (в частности, Кодеином, Налбуфином и Налтрексоном).

Морфин является основным представителем группы опиоидных наркотических анальгетиков (рассматривается как эталонный препарат, в связи с чем введено понятие морфинового стандарта). Он используется не в виде морфина-основания, а в виде более растворимых комплексов -- "солей", преимущественно в виде хлористоводородного морфина.

Из морфина можно синтезировать героин

История морфина:

Впервые морфин был выделен немецким фармакологом Фридрихом Сертюнером из опиума в 1804 году. Именно Ф. Сертюнер дал морфину его название по имени бога сновидений в греческой мифологии -- Морфея, сына Гипноса, бога сна.

Том де Квинси оставил эссе "Исповедь англичанина-опиомана" (1822), в котором подробно описал, как развивается морфиновая наркотическая зависимость.

Морфин был первым алкалоидом, полученым в очищенном виде. Однако распространение морфин получил после изобретения инъекционной иглы в 1853 году. Он использовался для облегчения боли. Кроме того, его применяли в качестве "лечения" опиумной и алкогольной зависимости. Широкое применение морфина во время Американской гражданской войны, привело к возникновению "армейской болезни" (морфиновой зависимости) у более 400 тысяч человек.

В 1874 году из морфина синтезировали диацетилморфин, более известный как героин. До синтеза героина морфин был наиболее распространённым наркотическим анальгетиком в мире.

В конце XIX века немецкие солдаты и офицеры, возвращавшиеся с франко-прусской войны 1870-1871 годов оказывались морфинистами едва ли не в половине случаев. Многие солдаты в условиях военных действий кололи себе морфин, ставший в то время доступным и модным успокаивающим средством. В 1879 году в одной из работ появилось описание болезни, получившей название "солдатской". В то время почти любые болезни в американской армии лечили опием. В 1880 году, на международной конференции, было заявлено о появлении новой болезни "наркомания", вызванной злоупотреблением наркотическими веществами.

В начале ХХ века многие врачи становились морфинистами. Во врачебной среде существовало мнение, что врач, понимающий пагубность морфинизма, способен при необходимости самостоятельно применить морфий для себя, избегая пагубного пристрастия благодаря информированности. Практика показала, что мнение это было ошибочным.

Полный синтез морфина осуществлен лишь в 1952 году, но его длительность и сложность (первоначально было включено 17 стадий) делает нецелесообразным его коммерческую реализацию. В настоящее время предложено несколько различных методов синтеза, но природный морфин по-прежнему дешевле синтетического.

Михаил Булгаков (автор рассказа Морфий) некоторое время был морфинистом, однако полностью излечился от наркомании благодаря самоотверженой помощи своей первой жены. Эдит Пиаф в конце жизни была вынуждена прибегать к инъекциям даже во время своих выступлений. К числу жертв морфия можно отнести Владимира Высоцкого.

Получение морфина из опия:

I. Очистка опия.

1. Сырой опий помещается в кипящую воду. При этом все алкалоиды опия растворяются, в то время как твердый растительный материал остается нерастворенным и плавает на поверхности раствора.

2. Нерастворимые примеси удаляются фильтрованием через ткань.

3. Полученная жидкость упаривается на небольшом огне, и оставшаяся жирная темная паста сушится на солнце. Полученный опий на 20% светлее (более чист) чем сырой материал.

II. Экстракция морфина.

4. Опиум перемешивается в кипящей воде до тех пор, пока он полностью не растворится.

5. В раствор добавляется гашеная известь (гидроксид кальция), в количестве примерно одна пятая от массы опия. В результате нерастворимый в холодной воде морфин превращается в растворимую соль -- морфинат кальция. Большая часть других алкалоидов не реагирует с известью и в результате после охлаждения морфинат остается в растворе, а другие вещества отделяются, образуя коричневый осадок на дне контейнера. Кодеин несколько растворим в воде и некоторое его количество остается в растворе.

6. Раствор морфината кальция сливается с осадка и фильтруется.

7. Отфильтрованный раствор снова нагревается, но не до кипения, и добавляется хлорид аммония в количестве одна четвертая от массы опия.

8. После того, как pH достигнет 8 или 9, раствор охлаждается. Через несколько часов, основание морфина и оставшийся кодеин выделяются из раствора и оседают на дно.

9. Осадок отфильтровывается, прессуется и сушится на солнце. Высушенное сырье основания морфина представляет собой порошок цвета кофе.

10. Основание морфина очищается растворением в разбавленной соляной (или серной) кислоте, образуя раствор морфина гидрохлорида (или сульфата).

11. К раствору добавляется активированный уголь, смесь нагревается и фильтруется горячей через ткань.

12. Поцесс фильтрования повторяется несколько раз, удаляя уголь и с ним окрашенные примеси.

13. Добавляется гидроксид аммония и выделившееся основание морфина фильтруется и сушится для получения твердых гранул.

Морфин в медицине:

В медицине применяют производные морфина, в частности, гидрохлорид (для инъекций) и сульфат (в качестве перорального препарата) как болеутоляющее (анальгетик, слабый анестетик, успокаивающее) лекарственное средство. Морфин cпособен эффективно подавлять ощущение сильной физической боли и боли психогенного происхождения. Обладает также седативной активностью, подавляет кашлевой рефлекс. Понижая возбудимость болевых центров, он оказывает также противошоковое действие при травмах. Используют при остром инфаркте миокарда

Для обезболивания родов морфин обычно не применяют, так как он проходит через плацентарный барьер и может вызвать угнетение дыхания у новорождённого.

Морфином иногда пользуются в рентгенологической практике при исследовании желудка, двенадцатиперстной кишки, желчного пузыря. Введение морфина повышает тонус мышц желудка, усиливает его перистальтику, ускоряет его опорожнение и вызывает растяжение двенадцатиперстной кишки контрастным веществом. Это способствует выявлению язвы и опухолей желудка, язвы двенадцатиперстной кишки. Вызываемое морфином сокращение мышцы сфинктера Одди создаёт благоприятные условия для рентгенологического исследования желчного пузыря.

Осторожность необходима при применении морфина у больных старческого возраста (замедлены обмен и выведение морфина; наблюдается более высокое содержание морфина в плазме крови).

Возможность развития наркомании и угнетение дыхания являются крупными недостатками морфина, ограничивающими в ряде случаев использование его мощных аналгезирующих свойств.

Действие морфина:

Морфин имеет низкую (около 26%) биодоступность при энтеральном (внутрь) приеме из-за невысокой кишечной абсорбции и выраженного пресистемного метаболизма ("эффекта первого прохождения" через печень), в связи с чем внутрь практически не назначается.

При внутривенном введении морфин интенсивно поглощается тканями, в том числе скелетными мышцами; кажущийся объем распределения препарата относительно велик и в среднем равен 3,2 л/кг; в течение 10 минут после внутривенного введения 96 - 98% морфина исчезает из системного кровотока.

При внутримышечном и подкожном введении препарата максимальные плазменные концентрации превосходят таковые после внутривенного введения вследствие возникновения тканевых депо; пик концентрации при внутримышечном введении отмечается через 7 - 20 минут. Препарат также вводят эпидурально и субарахноидально.

В фармакологическом отношении морфин является полным агонистом мю-опиоидных рецепторов, действуя на оба их подтипа. Так, агонистическое действие препарата на мю1-рецепторы вызывает аналгезию, на мю2-рецепторы - супрессию дыхательных центров, нарушения гемодинамики и обстипацию (морфин является также агонистом к-опиатных рецепторов, однако его аффинитет к ним в 200 раз слабее, чем к мю-рецепторам).

Степень связывания морфина с белками крови невысока (менее 35%). Лекарство метаболизируется двумя основными путями: глюкуронированием и N-деметилированием (последнее играет небольшую роль). Глюкуронирование происходит не только в печени, но и в других органах, например в почках; при этом образуются фармакологически активные метаболиты (в частности, морфин-3-глюкуронид и мор-фин-6-глкжуронид; последний в 45 раз активнее исходного вещества при эпидуральном и в 4 раза -- при подкожном введении). Морфин-6-глюкуронид во многом обусловливает обезболивающее действие морфина; при почечной недостаточности данный метаболит может кумулировать и вызывать продолжительную седацию и угнетение внешнего дыхания. В ходе метаболизма морфина может образовываться небольшое количество метилморфина (кодеина). Метаболиты выводятся в основном почками, в небольшой степени - с желчью. Препарат имеет высокий клиренс. Период полувыведения морфина составляет в среднем 1,9 часов (у толерантных лиц этот показатель может изменяться). До 8% введенной дозы выделяется в неизмененном виде.

Агонистическое влияние морфина на опиатные рецепторы сопровождается снижением уровня сознания, ощущением тепла, сонливостью и эйфорией (у некоторых лиц при первичном введении препарата развивается дисфория). На ЭЭГ при действии морфина отмечается смена быстрых а-волн более медленными б-волнами. Антиноцицептивное действие морфина реализуется благодаря прямому угнетающему влиянию на спинальные нейроны, подавлению межнейронной передачи в задних рогах спинного мозга, а также изменению функционального состояния супраспинальных ядер, оказывающих нисходящее влияние на состояние нейронов нижележащих отделов ЦНС. Препарат уменьшает высвобождение медиаторов боли, в том числе субстанции Р.

Морфин (подобно другим опиоидам) является агонистом дофаминовых рецепторов; так, стимулирующее влияние на хемо-рецепторы триггер-зоны может вызывать тошноту и рвоту (последние эффекты также могут быть обусловлены нарушением пассажа кишечного содержимого вплоть до возникновения запора). Активность нейронов рвотного центра при этом подавляется, в связи с чем повторное введение данного препарата или средств, вызывающих рвоту, не приводит к ее возникновению.

Морфин, как и другие активные мю-агонисты, способен вызывать массивное высвобождение гистамина, особенно при внутривенном введении.

Супрессия дыхательного центра ствола мозга под влиянием препарата проявляется в угнетении реакции на повышение концентрации углекислоты в крови (рСО2); угнетение дыхательных центров моста мозга и продолговатого мозга -- в урежении дыхания, замедленном вдохе и появлении периодического дыхания, при усилении действия морфина может произойти остановка дыхания. Специфическим антидотом морфина, как и других опиоидов-агонистов, является налоксон (налтрексон).

Морфин за счет центрального и периферического действия подавляет продольную перистальтику кишечника; при этом поперечная перистальтика обычно усиливается; возрастает тонус отдельных сегментов желудочно-кишечного тракта, в первую очередь антрального отдела желудка; базальная секреция угнетается. Замедление пассажа кишечного содержимого приводит к усилению абсорбции воды в кишечнике, повышению вязкости и плотности каловых масс и способствует развитию запора.

Повышение под влиянием морфина тонуса гладкой мускулатуры желчевыводящих путей может приводить к возникновению желчной колики. Вследствие сокращения сфинктера Одди иногда развивается билиарный и панкреатический рефлюкс.

Препарат оказывает отрицательное хронотропное влияние на миокард (что приводит к развитию брадикардии), а также несколько снижает АД благодаря прямому и опосредованному влиянию на гладкие мышцы сосудов.

Морфин вызывает возбуждение центра блуждающих нервов с появлением брадикардии. В результате активации нейронов глазодвигательных нервов под влиянием морфина у людей появляется миоз. Эти эффекты снимаются атропином или другими холинолитиками.

Рвота, которая может наблюдаться при применении морфина, связана с возбуждением хеморецепторных пусковых (триггерных) зон продолговатого мозга. Морфин угнетает рвотный центр, поэтому повторные дозы морфина и рвотные средства, вводимые после морфина, рвоты не вызывают.

Основной обмен и температура тела под влиянием морфина понижаются.

Морфин оказывает тормозящее влияние на условные рефлексы, понижает суммационную способность ЦНС, усиливает действие наркотических, снотворных и местноанестезирующих средств.

Многократный прием морфина приводит к возникновению толерантности, и для достижения необходимых фармакологических эффектов (в первую очередь психотропного и болеутоляющего) требуется наращивание дозы препарата (действующая доза может увеличиваться 35-кратно). Толерантность к препарату обычно имеет перекрестный характер с другими опиоидами.

Время выведения (детектирование) морфина:

Таблица: концентрация морфина в моче (нг/мл).

-хронический потребитель героина, доза 20 мг морфина ВМ

За 8 ч выводится 80% введенной дозы морфина, за 24 ч -- 64-90%, через 72-100 ч в моче определяют лишь следы морфина. Среднее время детектирования общего морфина в моче при уровне порога значимости результата (ПЗР, cut-off), принятого международными организациями для опиатов 300 нг/мл, составляет 45 ч, при величине 40 нг/мл -- 80 ч. Для определения свободного морфина методом ГХ/МС с пределом детектирования 15 нг/мл -- 50 ч.

Морфин и кодеин могут определяться в моче после употребления в пищу различных продуктов, содержащих маковое семя в качестве приправы, или кондитерских изделий с маком. Эти случаи следует дифференцировать с нелегальным приемом опия или морфина. Так, предложено использовать в качестве доказательства употребления в пищу семян мака присутствие в моче алкалоида опия тебаина. Его концентрация в моче после употребления в пищу 11 г мака от 2 до 81 нг/мл, в то время как при введении "уличных" препаратов героина и приеме внутрь лекарственных препаратов кодеина или морфина тебаин в моче не был обнаружен.

В среднем содержание морфина в маковых семенах -- от 20 до 200 мкг/г, кодеина -- от 2 до 80 мкг/г. Максимальные концентрации достигаются в интервале 2-5 ч после еды и медленно уменьшаются в период 24-48 ч до уровня предела детектирован.

Употребление семян мака, обработанных уксусом (5% уксусная кислота) с последующим выстаиванием при комнатной температуре в течение 24 ч или нагреванием в течение 30 мин при 150 °С, не приводило к появлению в моче 6-моноацетилморфина.

Содержание морфина в волосах лица спустя 11 дней после получения 20 мг морфина ВМ составило 1,3 нг/мг, а после дополнительного введения 10 мг спустя 7 дней после первой дозы -- менее 1,0 нг/мг.

Опасность морфина:

При регулярном приеме морфин и его производные довольно быстро вызывают сильную психологическую и физическую зависимость. Это связано с тем, что некоторые части молекул морфина очень похожи на фрагменты эндорфинов. В обычной жизни эндорфины вырабатываются нервной системой и регулируют эмоциональную и интеллектуальную деятельность человека. Кроме того, морфин вызывает побочные эффекты, связанные со снижением двигательной способности кишечника (запоры).

Применение морфина во время беременности может вызвать зависимость плода in utero, гипотрофию, недоношенность и синдром опиоидной абстиненции у новорожденного. Сочетанное применение морфина и препаратов с выраженными холинолитическими свойствами (например, трициклическими антидепрессантами, дифенгидрамином или атропином) может привести к развитию так называемого антихолинергического криза, проявляющегося гипертермией, помрачением сознания, нарушением сердечного ритма, в тяжелых случаях -- угнетением сердечной деятельности и дыхания.

Обсудить: в чате или форуме

chat-behigh.org